Si vous posez à Mauricio Isla la question de savoir à quelle poste il joue, il vous répondra milieu droit. Cela dit, il peut également jouer défenseur latéral ou central, et milieu défensif. Il exploite toujours ses talents offensifs et sa rapidité, même dans les tâches défensives.

Il a joué libéro dans les équipes de jeunes de l'Universidad Católica, où il est arrivé à l'âge de 11 ans comme attaquant. La concurrence étant rude dans le secteur offensif. Il a donc changé de poste et cela ne l'a pas desservi. Dans les catégories de jeunes, il a notamment brillé à la Coupe du Monde U-20 de la FIFA, Canada 2007. Après la troisième place obtenue au Canada, Isla est appelé en équipe A et par la même occasion, il rejoint l'Udinese. Il décide de s'éloigner momentanément de la Roja pour s'affirmer en Serie A, mais un certain Marcelo Bielsa le rattrape et le convoque pour Afrique du Sud 2010, où il est titulaire.

Le successeur de Bielsa, Jorge Sampaoli, continue de lui faire confiance. Isla est le deuxième joueur de la Roja le plus utilisé dans les qualifications sud-américaines pour Brésil 2014. Il disputera tous les matches de son pays à la Coupe du Monde 2014 ainsi qu'à la Copa América 2015, inscrivant même un but dans cette dernière campagne, couronnée d'un sacre historique pour le Chili. Pizzi lui accorde lui aussi sa confiance et Isla jouera une nouvelle fois un rôle décisif dans la Copa América Centenario gagnée par le Chili. À ce jour, il a disputé les 14 matches de son pays dans les qualifications pour Russie 2018, presque toujours comme latéral.